Les kinases sont un important ensemble d'enzymes servant à la transmission de signaux au noyau des cellules, afin d'assurer le bon déroulement de certains processus biologiques, tels que la croissance et la différenciation cellulaires. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) sont des protéines transmembranaires qui agissent comme une sorte de sonnette pour la cellule. En effet, étant donné qu'une partie de ces récepteurs se situe hors de la cellule et une autre à l'intérieur, ces protéines servent de relais pour « transmettre des messages » vers l'intérieur de la cellule, afin de l'informer de ce qui se passe à l'extérieur. Pour ce faire, ils répondent à des molécules se trouvant du côté extracellulaire, puis ils communiquent cette information à l'intérieur de la cellule. Ce processus se déroule comme suit. Une fois qu'un ligand qui se trouve à l'extérieur de la cellule se lie à la portion extracellulaire du RTK, il s'opère une autophosphorylation du côté intracellulaire, c'est‑à‑dire que la portion du RTK qui se situe à l'intérieur de la cellule acquiert un groupement phosphate, sorte d'étiquette moléculaire. L'ajout de ce groupement phosphate au RTK entraîne un changement de conformation de la protéine, ce qui indique au milieu intracellulaire qu'à l'extérieur, la situation a changé. Ainsi, grâce à l'addition d'un groupement phosphate au RTK, le milieu intracellulaire réagit au stimulus externe.

Par exemple, supposons qu'une cellule soit appelée à croître. Dans ce cas, un facteur de croissance va se lier à la portion extracellulaire du RTK, entraînant ainsi la phosphorylation de la portion intracellulaire et, partant, un changement de la conformation de la partie interne de cette protéine. Grâce à changement de conformation, certaines protéines qui se trouvent dans le milieu intracellulaire peuvent désormais se lier au RTK, c'est‑à‑dire à sa portion interne, ce qui déclenche une cascade d'événements intracellulaires à l'origine de la croissance de la cellule.

Dans plusieurs cellules cancéreuses, ce processus fonctionne de travers. Par exemple, un RTK pourrait demeurer continuellement actif et transmettre des signaux au milieu intracellulaire indépendamment de ce qui se passe à l'extérieur de la cellule. Pour illustrer, imaginez le carillon qui sonne continuellement même s'il n'y a personne à la porte. Si rien ne s'y oppose, ce phénomène pourrait alors entraîner une croissance tumorale. Les inhibiteurs de RTK empêchent la phosphorylation de la portion intracellulaire du RTK, ce qui bloque la transmission de signaux, même si le récepteur est en mode « actif ». Ceci serait l'équivalent de rendre le carillon silencieux, malgré le fait que le bouton de la sonnette serait enforcé.

Dans une cellule cancéreuse par exemple, ce type d'inhibition peut réduire la croissance ou empêcher la mort cellulaire. Or comme il arrive souvent que, dans les cellules humaines cancéreuses, les RTK ont subi une mutation et sont suractivés, l'une des stratégies anticancéreuses consiste à empêcher la phosphorylation des RTK à l'aide d'inhibiteurs spécialement conçus. De cette manière, plus aucun processus non régulé n'entraîne de modification cellulaire.

Le développement tumoral

Le développement des tumeurs relève de trois processus clés : le déclenchement et l'entretien de l'angiogenèse et la croissance tumorale. Pour croître, les tumeurs ont besoin d'un apport de sang qui leur est fourni par la formation de vaisseaux sanguins, un processus appelé angiogenèse.

L'organisme est doté de centaines de kinases qui régularisent de nombreuses fonctions normales, et les RTK ne sont que quelques-unes d'entre elles. Par conséquent, l'emploi d'inhibiteurs qui en bloquent plusieurs se révèle nuisible, car plusieurs processus cellulaires normaux se trouvent alors bloqués. Toutefois, comme plusieurs kinases participent à la tumorigenèse, l'inhibition spécifique de celles qui sont directement impliquées dans la croissance tumorale est probablement plus sûre et plus efficace comme traitement.

Les inhibiteurs de kinases spécifiques de MethylGene

MethylGene a mis au point une petite molécule novatrice, qui cible plusieurs des RTK participant de manière synergique au déclenchement et à l'entretien de l'angiogenèse, ainsi qu'à la croissance tumorale. Plus particulièrement, cette molécule cible simultanément les trois récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes, c‑met, ainsi que les récepteurs Tie-2 et RON. Ces récepteurs à activité tyrosine kinase participent de manière spécifique à la formation, au développement et à l'entretien des tumeurs. Les RTK‑VEGF sont des kinases angiogènes qui sont responsables du déclenchement de l'angiogenèse. Quant au récepteur c‑met, il participe certes à l'angiogenèse, mais il pourrait également avoir un effet direct sur la croissance tumorale.

MethylGene estime jouir d'un avantage par rapport à ses concurrents, car tandis que la plupart d'entre eux disposent de molécules qui ne ciblent qu'un ou deux des processus de la croissance tumorale, la nôtre cible de manière spécifique plusieurs kinases associées aux trois processus à la fois, c'est‑à‑dire le déclenchement et l'entretien de l'angiogenèse ainsi que la croissance tumorale.

Actifs en concentrations nanomolaires contre les RTK cibles dans divers essais cellulaires, les inhibiteurs de kinases multiples optimisés de MethylGene sont également efficaces par voie orale et possèdent une activité antitumorale in vivo contre une multitude de xénogreffes tumorales à des doses causant peu d'effets secondaires. L'efficacité antitumorale de nos chefs de file à action orale s'est constamment révélée égale ou supérieure à celle de plusieurs inhibiteurs antiangiogenèse concurrents actuellement en phases II et III des études cliniques.

Inhibiteurs de kinases offerts sur le marché actuel pour lutter contre le cancer

Pour se développer et croître, les tumeurs cancéreuses ont toujours besoin de plus de sang. Aussi les inhibiteurs de kinases ont-ils connu un important succès commercial dans le traitement du cancer, car ils préviennent la formation et la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui « nourrissent » la tumeur. Quelques inhibiteurs de kinases sur le marché incluent Sutent, Nexavar et Tarceva.

Les RTK cibles peuvent aussi être impliqués envers d'autres affections dans lesquelles l'angiogenèse joue un rôle, comme la dégénérescence maculaire, la rétinopathie diabétique et la polyarthrite rhumatoïde.