Oncologie

L'industrie pharmaceutique est à la recherche de nouvelles thérapeutiques anticancéreuses qui ciblent les défectuosités moléculaires sous-jacentes causant le cancer, mais avec moins de toxicité que les chimiothérapies traditionnelles. La désacétylation déplacé des gènes suppresseurs de tumeurs, qui constitue une défectuosité moléculaire, peut atténuer ces gènes, ce qui se traduit par la progression du cancer. Les inhibiteurs d'HDAC réactivent ces gènes suppresseurs de tumeurs de manière sélective, contrairement à ce qui se produit dans une chimiothérapie traditionnelle.

L'HDAC est une famille de 11 enzymes (isoformes) qui peut agissent comme régulatrices principales dans de nombreuses maladies, incluant le cancer, puisqu'elles participent au contrôle de l'expression des gènes. Nous avons établi que quatre de ces isoformes HDAC jouent un rôle dans le cancer et avons développé des outils et un savoir-faire exclusifs dans la conception d'inhibiteurs isotype-sélectif contre ces cibles.

L'inhibition de ces trios isoformes reliés au cancer d'HDAC se traduit par des effets anticancéreux multiples et désirables tels que (i) l'inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses; (ii) l'induction de l'apoptose des cellules cancéreuses; (iii) la régulation du cycle cellulaire; (iv) l'induction des gènes suppresseurs de tumeurs et (v) le blocage de l'angiogenèse tumorale (développement de nouveaux vaisseaux sanguins). Ces effets multiples devraient conférer un avantage à l'utilisation de médicaments inhibiteurs d'HDAC dans le traitement du cancer. De plus, les enzymes HDAC ou leurs isoformes semblent intervenir dans de nombreux types de cancer. Les inhibiteurs d'HDAC faisant actuellement l'objet d'essais cliniques ont démontré leur activité et représentent une catégorie d'agents antitumoraux à cible moléculaire dont le potentiel d'efficacité repose sur un mécanisme d'action inédit.

Les groupements acétyls (CH₃CO) des histones constituent la cible des enzymes HDAC. Les histones sont des protéines qui forment une sorte de « bobine » autour de laquelle s'enroule l'ADN cellulaire. La modification de ces protéines par acétylation (ajout de groupements acétyles) détermine le degré de resserrement de l'ADN enroulé autour des histones et, par voie de conséquence, régit l'expression des gènes. Dans le cancer, l'accroissement de l'expression d'HDAC se traduit par la désacétylation (arrachement des groupements acétyles) des histones. La désacétylation des histones provoque un enroulement trop serré de l'ADN autour de celles-ci, et donc, une inhibition de l'expression des gènes. Si ce phénomène touche des gènes suppresseurs de tumeurs, il peut entraîner l'apparition d'un cancer.

L'animation démontre la regulation de l'expression de gènes tumoraux par la désacétylation des histones dans l'état sain et cancéreux, respectivement, et comment la maladie pourrait être inversée avec un inhibiteur de petite taille d'HDAC.