CIBLES ENZYMATIQUES

Nos produits candidats et nos programmes ont tous pour ciblé les enzymes. Celles-ci sont responsables de la plupart des activités biochimiques du corps humain, de nombreuses maladies étant liées à une fonction enzymatiques anormale. Leur mauvais fonctionnement peut être causé par un défaut de structure résultant d'une mutation génétique, à une sur-expression ou à une sous-expression de l'enzyme, ou encore à une mauvaise régulation de celle-ci. Maintenant comme par le passé, le secteur pharmaceutique considère les enzymes comme des cibles de choix pour les médicaments.

Nos produits candidats anti-cancer visent à inhiber de nouvelles enzymes cibles:

• l'histone désacétylase (HDAC) dans le cas du MGCD0103
MGCD265 qui cible les récepteurs c-met, trois VEGFs, Ron et Tie-2 récepteurs tyrosine kinases.

Conception rationnelle

La conception rationnelle de médicaments utilise l'information séquentielle, structurale et mécaniste (fonctionnelle) de l'enzyme afin de concevoir de nouveaux produits candidats. Traditionnellement, la découverte de produits pharmaceutiques survenait en passant aux cribles d'une manière aléatoire des milliers de composés afin d'établir leur aptitude à se lier à une cible choisie et à en modifier l'action.

Grâce à nos compétences en conception rationnelle, nous sommes en mesure de réunir l'information nécessaire pour développer une petite molécule capable d'inhiber efficacement l'activité enzymatique en temps opportun. En conséquence, nous avons la capacité de déterminer rapidement et efficacement les caractéristiques du «trou de serrure» d'une enzyme donnée ainsi que son mécanisme de fonctionnement. Il s'agit là d'une stratégie rationnelle qui se situe à l'opposé de la démarche pharmaceutique traditionnelle, où la recherche de la «clé» est essentiellement gouvernée par les lois du hasard. En comprenant le trou de serrure et la clé, on peut concevoir des composés pour bloquer ce trou de serrure.

Comme l'illustre la figure ci-dessous, la conception rationnelle d'inhibiteurs de petite taille est un processus qui permet aux scientifiques de déterminer la forme de la clé (médicament) qui s'emboîtera correctement dans la serrure (enzyme cible). La conception des médicaments, ou clés, procède par étapes. Les scientifiques entament le processus en déterminant tout d'abord la forme du trou de la serrure. Pour ce faire, ils font appel à des méthodes biophysiques (p. ex., radiocristallographie), informatiques (modélisation moléculaire par ordinateur), fonctionnelles (enzymologie mécaniste) et/ou de séquençage. Une fois qu'elles ont déterminé la forme du trou de serrure, les petites molécules procèdent à la conception et à la synthèse de composés qu'elles soumettent à des épreuves visant à déterminer leur capacité de s'emboîter dans une «poche » donnée du trou de serrure (voir la figure ci-dessous, parties 1 à 4). Les petites molécules qui s'emboîtent dans la poche (figures, parties 1 à 3) sont retenues. Celles qui ne s'emboîtent pas (figure, partie 4) sont éliminées. Pour obtenir une clé ou un médicament qui s'emboîte de manière optimale, les scientifiques combinent les petites molécules 1 à 3 jusqu'a l'obtention d'une clé parfaitement ajustée